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| 한국MSD의 PD-1 면역관문억제제 ‘키트루다’ |
암이 발생한 위치에 상관 없이 특정 유전자의 돌연변이에 작용하는 새로운 항암제가 등장했다. 미국 머크(북미 지역 제외 다른 나라에선 MSD)의 PD-1(programmed cell death receptor-1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1) 면역관문억제제((immune checkpoint inhibitor)인 ‘키트루다’(성분명 펨브롤리주맙, pembrolizumab)가 지난 5월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 고도의 현미부수체불안정(MSI-H, Microsatellite Instability-High) 또는 DNA복제실수교정결핍(dMMR, DNA Mismatch Repair Deficient) 유전자 양성의 전이성 고형암 치료제로 신속허가를 받았다.
항암제 중 종양 부위가 아닌 유전자 바이오마커를 적응증으로 획득한 것은 키트루다가 세계에서 처음이다. 이번 허가로 이 약은 MSI-H 또는 dMMR 유전자 돌연변이가 있고, 기존 항암요법에 실패한 소아 및 성인 고형암(대장암·자궁내막암·위암·췌장암·담도암·소장암·유방암·전립선암·식도암 등)에 사용할 수 있게 됐다.
dMMR은 면역화학검사(IHC, Immunohistochemistry)로, MSI-H는 중합효소연쇄반응(PCR)으로 확인할 수 있다. 바이오마커는 특정 질병 관련 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나, 치료반응을 예측할 수 있으며, 객관적으로 측정이 가능한 생체표지자를 의미한다.
현미부수체(microsatellite, 미세부수체)는 1~6개 염기쌍(basepairs)으로 이뤄진 짧은 염기서열이 반복되는 유전체(DNA)의 일부로 사람 전체 DNA의 5% 정도를 차지한다. 현미부수체불안정(MSI, Microsatellite Instability)은 현미부수체 반복서열의 길이가 일관되지 않고 다양하게 나타나는 상태를 뜻하며, DNA를 복제할 때 불일치 오류를 복구하는 단백질이 없거나 그 기능이 손상됐을 때 발생한다. DNA 복제실수를 교정하는 정보가 암호화된 유전자(LH1·MSH2·MSH6·PMS2 등) 내부에 MSI가 발생하면 이 유전자의 기능이 불활성화되면서 암을 유발할 수 있다.
현미부수체 관련 5개 표지자(Bat25, Bat26, D2S123, D5S346, D17S250) 중 2개 이상이 불안정성을 보이면(피크, peak가 나타나면) 고도의 현미부수체불안정(MSI-H), 한 개가 불안정하면 저도의 현미부수체불안정(MSI-L, Microsatellite Instability-Low), 정상과 일치하면 현미부수체안정(MSS, Microsatellite Stable)이라 한다.
MSH-H 또는 dMMR 유전자 돌연변이는 대장암·자궁내막암·위암 환자에서 많이 발견된다. 미국 말기암 환자의 약 4%(6만여명)가 MSH-H 및 dMMR 유전자 돌연변이를 갖고 있으며, 이들은 기존 화학요법으로 치료하기 어려운 것으로 알려져 있다. 전이성 대장암은 이들 유전자의 발견율이 약 5%로 가장 높고, 다른 고형암에선 상대적으로 드물다.
키트루다 관련 5건의 글로벌 임상연구인 ‘KEYNOTE-016’(58명), ‘KEYNOTE-164’(61명), ‘KEYNOTE-012’(6명), ‘KEYNOTE-028’(5명), ‘KEYNOTE-158’(19명) 등에서 MSI-H 및 dMMR 유전자 돌연변이가 있으면서 기존 치료에 실패한 여러 고형암 환자 총 149명을 따로 분석한 결과 전체 환자의 39.6%는 종양이 완전히 사라지거나 눈에 띄게 줄었다.
연구진은 이들 환자에 3주에 한 번씩 키트루다를 200㎎ 또는 체중(㎏)당 10㎎을 최대 24개월간 투여했다. 임상에는 대장암(90명), 자궁내막암·위암·췌장암(각각 5명), 담도암·소장암(3명), 유방암(2명), 전립선암·식도암·선암·소세포폐암(각각 1명) 환자 등이 참여했다. 42명은 dMMR와 MSI-H 모두 양성이었으며, 47명은 dMMR 양성, 60명은 MSI-H양성으로 진단됐다.
연구결과 완전반응률(complete response rate, 종양이 완전히 사라진 환자 비율)은 7.4%(149명 중 11명), 부분반응률(partial response rate, 종양 크기가 일정 수준 이상 줄어든 환자 비율)은 32.2%(149명 중 48명)이었다. 치료에 반응을 보인 이들 환자의 78%는 6개월 이상 생존했으며, 반응지속기간(DOR, duration of response)은 아직 중앙값에 도달하지 않았다.
키트루다의 흔한 부작용은 설사·피로 등이며, 면역계 관련 이상반응인 폐렴·피부독성·갑상선저하 등이 보고됐다. 이번 임상에서 MSI-H인 소아 뇌종양 관련 유효성과 안전성이 확인되지 않았다.
키트루다는 일반인에게 악성흑색종(피부암)에 걸렸던 지미 카터 전 미국 대통령을 완치시킨 약으로 유명하다. 진행성 비소세포폐암 관련 임상인 ‘KEYNOTE-010’ 연구결과 투약 환자의 33%(126명 중 42명)는 24개월 이상 생존한 것으로 확인됐다.
이 약은 암세포 표면단백질 PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1 결합하는 물질)이 체내 면역관문인 T면역세포 표면의 PD-1 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 T세포가 손쉽게 암세포를 공격할 수 있는 환경을 조성한다. 면역항암제가 PD-L1 대신에 PD-1 수용체에 붙어 암세포가 자기위장을 통해 인체 면역시스템을 무력화하는 과정을 방해하는 것이다.
키트루다는 환자의 면역체계를 활성화해 암을 치료하는 면역항암제로 투여를 중단한 후에도 기억T세포의 작용으로 치료효과가 수년간 지속되며 다양한 암에 대해 폭넓게 적용할 수 있는 게 장점이다. 국내에선 비소세포폐암 1·2차, 흑색종 1차 치료제로 허가받았다.
하지만 최근 혈액암 3상 임상연구 중 사망이 발생하고, 전이성 및 재발성 두경부암 3상 임상연구에서 기존 화학요법 대비 전체생존율(OS, overall survival) 개선에 실패해 한계점이 드러나고 있다는 평가다.
머크는 지난 5일(현지시간) 다발성골수종 3상 임상인 ‘KEYNOTE-183’과 ‘KEYNOTE-185’에서 사망 사건이 잇따라 발생하면서 FDA 지시에 따라 1상 임상 ‘KEYNOTE-023’ 포함 다발성골수종 관련 임상 총 3건을 중단한다고 밝혔다. 이 약은 두경부암 관련 1b상 임상인 ‘KEYNOTE-012’에서 기존 치료법 대비 객관적반응률(ORR, objective response rate) 향상을 근거로 신속허가를 받았지만 지난 25일 3상 임상에서 1차 평가변수인 전체생존율 개선에 실패한 것으로 드러났다.
키트루다 등 최신 면역항암제는 연간 치료비가 약 1억원으로 비싸 효과를 보일 환자를 선별함으로써 사회적 비용과 환자의 시간 낭비를 최소화하는 게 중요해지고 있다. 학계에선 키트루다 투여가 고려되는 후기(3기 말~4기) 비소세포폐암 환자 중 30% 정도가 이 약에 반응할 것으로 예상하고 있다.
이번 FDA 허가로 키트루다의 바이오마커로 비소세포폐암 관련 PD-L1 발현율 외에 고형암에 대해 MSH-H 및 dMMR 유전자돌연변이 여부가 추가됐다. 하지만 이들 생체표지자는 비소세포폐암 상피세포성장인자수용체(EGFR) 유전자돌연변이 여부 등 표적항암제의 바이오마커보다 환자선별능이 떨어지는 편이어서 더 정확한 바이오마커에 대한 요구는 지속될 전망이다.
MSH-H 또는 dMMR 유전자 돌연변이는 대장암·자궁내막암·위암 환자에서 많이 발견된다. 미국 말기암 환자의 약 4%(6만여명)가 MSH-H 및 dMMR 유전자 돌연변이를 갖고 있으며, 이들은 기존 화학요법으로 치료하기 어려운 것으로 알려져 있다. 전이성 대장암은 이들 유전자의 발견율이 약 5%로 가장 높고, 다른 고형암에선 상대적으로 드물다.
키트루다 관련 5건의 글로벌 임상연구인 ‘KEYNOTE-016’(58명), ‘KEYNOTE-164’(61명), ‘KEYNOTE-012’(6명), ‘KEYNOTE-028’(5명), ‘KEYNOTE-158’(19명) 등에서 MSI-H 및 dMMR 유전자 돌연변이가 있으면서 기존 치료에 실패한 여러 고형암 환자 총 149명을 따로 분석한 결과 전체 환자의 39.6%는 종양이 완전히 사라지거나 눈에 띄게 줄었다.
연구진은 이들 환자에 3주에 한 번씩 키트루다를 200㎎ 또는 체중(㎏)당 10㎎을 최대 24개월간 투여했다. 임상에는 대장암(90명), 자궁내막암·위암·췌장암(각각 5명), 담도암·소장암(3명), 유방암(2명), 전립선암·식도암·선암·소세포폐암(각각 1명) 환자 등이 참여했다. 42명은 dMMR와 MSI-H 모두 양성이었으며, 47명은 dMMR 양성, 60명은 MSI-H양성으로 진단됐다.
연구결과 완전반응률(complete response rate, 종양이 완전히 사라진 환자 비율)은 7.4%(149명 중 11명), 부분반응률(partial response rate, 종양 크기가 일정 수준 이상 줄어든 환자 비율)은 32.2%(149명 중 48명)이었다. 치료에 반응을 보인 이들 환자의 78%는 6개월 이상 생존했으며, 반응지속기간(DOR, duration of response)은 아직 중앙값에 도달하지 않았다.
키트루다의 흔한 부작용은 설사·피로 등이며, 면역계 관련 이상반응인 폐렴·피부독성·갑상선저하 등이 보고됐다. 이번 임상에서 MSI-H인 소아 뇌종양 관련 유효성과 안전성이 확인되지 않았다.
키트루다는 일반인에게 악성흑색종(피부암)에 걸렸던 지미 카터 전 미국 대통령을 완치시킨 약으로 유명하다. 진행성 비소세포폐암 관련 임상인 ‘KEYNOTE-010’ 연구결과 투약 환자의 33%(126명 중 42명)는 24개월 이상 생존한 것으로 확인됐다.
이 약은 암세포 표면단백질 PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1 결합하는 물질)이 체내 면역관문인 T면역세포 표면의 PD-1 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 T세포가 손쉽게 암세포를 공격할 수 있는 환경을 조성한다. 면역항암제가 PD-L1 대신에 PD-1 수용체에 붙어 암세포가 자기위장을 통해 인체 면역시스템을 무력화하는 과정을 방해하는 것이다.
키트루다는 환자의 면역체계를 활성화해 암을 치료하는 면역항암제로 투여를 중단한 후에도 기억T세포의 작용으로 치료효과가 수년간 지속되며 다양한 암에 대해 폭넓게 적용할 수 있는 게 장점이다. 국내에선 비소세포폐암 1·2차, 흑색종 1차 치료제로 허가받았다.
하지만 최근 혈액암 3상 임상연구 중 사망이 발생하고, 전이성 및 재발성 두경부암 3상 임상연구에서 기존 화학요법 대비 전체생존율(OS, overall survival) 개선에 실패해 한계점이 드러나고 있다는 평가다.
머크는 지난 5일(현지시간) 다발성골수종 3상 임상인 ‘KEYNOTE-183’과 ‘KEYNOTE-185’에서 사망 사건이 잇따라 발생하면서 FDA 지시에 따라 1상 임상 ‘KEYNOTE-023’ 포함 다발성골수종 관련 임상 총 3건을 중단한다고 밝혔다. 이 약은 두경부암 관련 1b상 임상인 ‘KEYNOTE-012’에서 기존 치료법 대비 객관적반응률(ORR, objective response rate) 향상을 근거로 신속허가를 받았지만 지난 25일 3상 임상에서 1차 평가변수인 전체생존율 개선에 실패한 것으로 드러났다.
키트루다 등 최신 면역항암제는 연간 치료비가 약 1억원으로 비싸 효과를 보일 환자를 선별함으로써 사회적 비용과 환자의 시간 낭비를 최소화하는 게 중요해지고 있다. 학계에선 키트루다 투여가 고려되는 후기(3기 말~4기) 비소세포폐암 환자 중 30% 정도가 이 약에 반응할 것으로 예상하고 있다.
이번 FDA 허가로 키트루다의 바이오마커로 비소세포폐암 관련 PD-L1 발현율 외에 고형암에 대해 MSH-H 및 dMMR 유전자돌연변이 여부가 추가됐다. 하지만 이들 생체표지자는 비소세포폐암 상피세포성장인자수용체(EGFR) 유전자돌연변이 여부 등 표적항암제의 바이오마커보다 환자선별능이 떨어지는 편이어서 더 정확한 바이오마커에 대한 요구는 지속될 전망이다.
김선영 기자 sseon0000@viva100.com
